北京股票配资平台 方维佳教授：盘点2024 ASCO胆管癌领域最新研究进展

　　胆管癌是我国常见恶性肿瘤，5年生存率不足10%1。随着分子检测技术的飞速发展，新型治疗药物及治疗策略的陆续推出为胆管癌治疗带来一线希望。随着对胆管癌分子机制理解的不断深入，更多肿瘤分子特征被不断发掘，其治疗模式正在发生改变，不仅为患者带来更多个性化治疗选择，也为未来的研究和治疗策略的探索开辟了新方向。本届2024美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了诸多关于胆管癌诊疗的最新研究进展，本刊特邀浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授掇菁撷华，就胆管癌靶向治疗、免疫治疗及精准检测方面代表性研究进行深入剖析，精彩解读，以期推动胆管癌精准治疗发展，惠及更多患者。

　　专家简介

　　方维佳 教授

　　浙江大学医学院附属第一医院

　　主任医师，博士生导师

　　肿瘤内科（三）主任

　　国家卫健委能力建设及继教肿瘤专委会委员

　　中国临床肿瘤学会理事

　　中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专委会常委

　　中国临床肿瘤学会放射介入专委会常委

　　中国医师协会肿瘤医师分会委员

　　中国医师协会多学科综合治疗专委会委员

　　中国转化/精准医学学会细胞治疗分会委员

　　浙江省可持续发展研究会医疗专委会委员

　　浙江省抗癌协会整合肿瘤专委会副主委

　　香港大学访问学者

　　美国印第安纳大学访问学者

　　孙旭琪 博士

　　浙江大学医学院附属第一医院

　　医学博士，医师

　　浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科（三）

　　研究方向：消化系统肿瘤、肺癌的靶向及免疫治疗

　　主持国自然青年科学基金1项、浙江省自然科学基金1项

　　以第一/共一作者发表SCI论文10余篇

　　IASLC Multidisciplinary Clinical Science Committee 委员

　　摘要号：4119

　　Adjuvant S-1 vs. observation for resected biliary tract cancer：5-year follow-up of the JCOG1202/ASCOT.

　　胆道癌根治性切除术后 S-1辅助治疗 vs 观察：JCOG1202/ASCOT研究5年随访

　　研究背景

　　S-1，口服类氟尿嘧啶衍生物，用于术后辅助治疗胆道癌（BTC）可显著改善患者总生存期（OS）（HR：0.694，P=0.008，3年OS率：67.6% vs. 77.1%）（2023 Lancet）。本研究基于JCOG1202/ASCOT研究5年随访进一步更新了疗效数据。

　　研究方法

　　ASCOT研究主要纳入标准如下：年龄20~80岁；经组织学确认的肝外胆管癌、胆囊癌、壶腹癌或肝内胆管癌；实现R0或R1切除，患者随机（1∶1）分配至接受观察或S-1治疗组。研究主要终点为OS，次要终点为无复发生存期（RFS）、不良事件（AE）及治疗完成比例（图1）。

　　图1 研究设计

　　研究结果

　　从2013年9月至2018年6月，共入组440例患者(观察组，n=222例；S-1辅助治疗组，n=218)。数据截止日期为2023年6月23日，中位随访时间为61.5个月。在所有随机患者中，观察组5年OS为52.2%（45.4-58.5），S-1组为64.1%（57.4-70.1）（图2）。

　　图2 总生存期数据

　　在440例患者中，54.3%患者发生RFS事件（观察组57.2%；S-1组为51.4%）。观察组和S-1组的5年RFS率分别为45.9%（39.3-52.3）和53.6%（46.8-60.0）（图3）。

　　图3 无复发生存期数据

　　大多数预先指定的亚组分析（年龄、原发部位、分期、淋巴结转移、切除类型和血清CA19-9水平）显示S-1组OS和RFS获益。

　　专家观点

　　JCOG1202/ASCOT研究是一项针对胆道系统肿瘤术后辅助治疗的Ⅲ期临床研究，作为一项多中心、优效性、平行设计的随机对照试验，JCOG1202/ASCOT研究结果表明S-1辅助治疗可有效改善患者生存。此外，亚组分析进一步提示，在淋巴结阳性、R0切除、不同原发部位患者中，术后S-1辅助治疗在OS及RFS方面均可实现生存获益。虽然需要更成熟的随访数据和更多的研究才能得出最终结论，但S-1单药辅助治疗胆系肿瘤对患者生存的改善已经初步显现。JCOG1202/ASCOT研究在提高胆道癌患者术后生存率方面显示出了积极的趋势。然而，研究也存在少量争议，需要进一步的讨论与思考。例如，尽管S-1辅助治疗实现了对OS的持久改善，但在RFS持久获益并不显著，这提示我们可能需要更深入地研究其长期疗效及潜在机制，并探索可能的优化治疗方案以延长RFS，以期为胆道癌患者提供更有效的治疗选择并改善其生活质量。

　　摘要号：4093

　　Three-year follow-up data from KEYNOTE-966：Pembrolizumab （pembro） plus gemcitabine and cisplatin （gem/cis） compared with gem/cis alone for patients （pts） with advanced biliary tract cancer（BTC）.

　　帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂对比单用吉西他滨和顺铂治疗晚期胆道癌（BTC）患者: KEYNOTE-966研究三年随访数据

　　研究背景

　　KEYNOTE-966研究结果显示，在吉西他滨和顺铂基础上联合帕博利珠单抗一线治疗BTC可实现显著的临床OS获益。当中位随访时间达25.6个月时，帕博利珠单抗组mOS为12.7个月，安慰剂组为10.9个月。本研究在对KEYNOTE-966研究患者继续随访11个月后，对疗效性和安全性数据进一步更新。

　　研究方法

　　KEYNOTE-966研究主要纳入标准为年龄≥18岁；既往未接受治疗、经组织学证实为局部晚期不可切除或转移性BTC；ECOG PS评分0~1。患者随机（1：1）分配接受帕博利珠单抗或安慰剂联合吉西他滨及顺铂治疗。其中帕博利珠单抗或安慰剂治疗持续不超过35个周期，化疗顺铂持续不超过8个周期。分层因素包括地区（亚洲 vs. 非亚洲）、分期（局部晚期 vs. 转移）和肿瘤起源部位。研究主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和安全性。数据截止日期为2023年11月14日（图4）。

　　图4 研究设计

　　研究结果

　　研究共纳入1069例患者，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别为533例及536例。中位随访时间36.6个月时，帕博利珠单抗组和安慰剂组mOS分别为12.7个月（95% CI：11.5~13.6）及10.9个月（95% CI：9.9~11.6）。两组患者24个月OS率分别为25%和19%（图5）。

　　图5 总生存期数据

　　在关键亚组中，帕博利珠单抗组OS显示出一致获益（图6）。

　　图6 亚组总生存期数据

　　帕博利珠单抗组mPFS为6.5个月，而安慰剂组为5.6个月（HR：0.85，95% CI：0.75~0.97）（图7）。

　　图7 无进展生存期数据

　　两组患者ORR均为28.7%，mDOR分别为8.3个月及6.9个月（图8）。

　　图8 客观缓解率及缓解持续时间数据

　　在安全性方面，帕博利珠单抗组69.9%患者出现3~4级治疗相关不良事件（TEAE），而安慰剂组为68.7%。帕博利珠单抗组5.9%患者死亡，而安慰剂组则为9.4%。无其他与治疗相关的死亡（图9）。

　　图9 不良事件发生率

　　专家观点

　　BTC作为预后极差的恶性肿瘤，既往其治疗主要依赖于化疗，尽管传统化疗方案可在一定程度上缓解病情，但其疗效有限，且安全性和耐受性较差，导致患者的生存期和生存质量并不理想。近年来，免疫治疗在BTC的治疗中取得了显著进展。特别是TOPAZ-1及KEYNOTE-966等研究的成功，提示免疫检查点抑制剂联合化疗可显著改善患者OS及PFS，为BTC的免疫治疗提供了有力证据，改变了晚期BTC一线治疗的格局，极大提高了患者的生存期及生活质量。基于KEYNOTE-966研究的优异表现，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了帕博利珠单抗联合化疗用于局部晚期或转移性BTC患者的一线治疗。此次ASCO大会上，历经11个月延长访视后，KEYNOTE-966研究继续展现出免疫治疗的持久疗效及良好安全性，为帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂一线治疗局部晚期或转移性BTC患者的长久获益提供了证据支持。

　　摘要号：4117

　　Deep immune profiling of intrahepatic cholangiocarcinoma with CODEX multiplexed imaging.

　　应用CODEX多重成像技术对肝内胆管癌的深度免疫分析

　　研究背景

　　肝内胆管癌（iCCA）可根据是否存在可靶突变进行亚分类，其中IDH1突变和FGFR2融合及重排最常见。目前对iCCA分子特征与肿瘤免疫微环境（TME）间的关系知之甚少。

　　研究方法

　　研究者利用CODEX技术对FGFR2融合/重排阳性（FGFR2+）、IDH1突变阳性（IDH1+）以及FGFR2/IDH1野生型iCCA样本的TME进行高参数单细胞免疫表型分析（图10）。基于K近邻算法进行邻域分析，随后采用K均值聚类法确定每种细胞类型的空间位置及其相互邻近程度。根据从任何给定细胞到所有其他细胞类型的最短欧式距离生成特定分子亚型的简化空间网络。

　　图10 CODEX工作流程图

　　研究结果

　　研究共纳入了24例iCCA组织标本（n=7 FGFR2+, n=9 IDH1+, n=8 other）。与其他分子亚型相比，FGFR2+肿瘤表现出免疫荒漠表型，其特征为CD8+T细胞、CD117+肥大细胞及CD68+/CD163+巨噬细胞丰度降低，但CD11b+/CD15+粒细胞的数量增加（图11）。

　　图11 EGFR2+iCCA的TME特征

　　与其他亚型相比，IDH1+肿瘤的CD11b+/CD15+粒细胞数量减少（图12）。

　　图12 IDH1+iCCA的TME特征

　　空间分析提示，与IDH1+iCCA(p<0.05)和其他分子亚型(p=0.05)相比，FGFR2+ iCCA中CD4+T细胞距离与肿瘤细胞更远。相反，在FGFR2+肿瘤中，CD11b+/CD15+粒细胞更靠近肿瘤细胞(p<0.05)。此外，与IDH1+肿瘤(p<0.05)和其他肿瘤亚型(p=0.05)相比，FGFR2+肿瘤中CD4+T细胞和CD11b+/CD15+粒细胞之间存在更紧密的邻近关系，表明FGFR2+ iCCA的TME中淋系和髓系免疫细胞更为邻近（图13）。

　　图13 不同分子亚型细胞亚群间距离

　　专家观点

　　CODEX平台的应用为TME研究提供了更多的视角，通过创建高维空间地图，直接将不同细胞邻域可视化，使得以往关于TME中肿瘤免疫细胞相互作用的假设得以直观展示。FGFR2+iCCA的免疫荒漠型和IDH1+iCCA的免疫抑制型细胞浸润特征，揭示了不同分子亚型iCCA免疫微环境的异质性。这些发现对于理解肿瘤的免疫逃逸具有重要意义，通过深入了解肿瘤的免疫微环境特征，可为开发针对特定分子亚型的免疫治疗策略提供科学参考依据，如IDH1抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用的思路。此外，对TME中不同类型细胞空间网络互作的分析可能对预测iCCA患者的预后和疗效反应具有关键作用，为未来治疗策略的优化提供了新方向。

　　摘要号：TPS4197

　　A phase 1/2, safety lead- and dose expansion, open-label, multicenter trial investigating the safety, tolerability, and preliminary activity of ivosidenib in combination with nivolumab and ipilimumab in previously treated subjects with IDH1-mutated nonresectable or metastatic cholangiocarcinoma.

　　一项I/II期、安全性导入期和剂量扩展期的开放标签、多中心试验，旨在研究艾伏尼布联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗经治的IDH1突变、不可切除或转移性胆管癌患者的安全性、耐受性和初步疗效

　　研究背景

　　胆管癌（CCA）是一种罕见的恶性肿瘤，尽管分子靶向治疗在某些亚组中显示出抗肿瘤活性，但可供选择的治疗方案有限。约15%肝内胆管癌患者携带异柠檬酸脱氢酶-1（mIDH1）激活突变。在Ⅲ期ClarIDHy试验中，mIDH1抑制剂艾伏尼布改善了CCA患者无进展生存期。mIDH1与肿瘤抑制性免疫微环境相关，基于临床前模型的研究发现，抗CTLA4免疫检查点抑制剂与艾伏尼布联用可增强抗肿瘤活性。此外，已有相关研究报道了双免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗和伊匹木单抗）在胆道恶性肿瘤中的初步抗肿瘤活性。

　　研究方法

　　这项Ⅰ/Ⅱ期、非比较、多中心、开放标签的研究评估了艾伏尼布联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗在不可切除或转移且伴有mIDH1的CCA患者中的安全性和初步疗效。主要纳入标准为：18岁以上；经检测证实的IDH1突变；ECOG PS评分0~1；组织病理学确诊为不可切除或转移性CCA；既往接受1-2线吉西他滨或5-氟尿嘧啶为基础的方案后，疾病进展或不耐受；在安全性导入期允许既往接受抗PD-（L）1治疗；根据RECIST 1.1标准，至少存在1处可测量病变；足够的造血和肝肾功能（图14）。

　　图14 入组标准

　　研究包括安全性导入期和剂量扩展期，剂量扩展期有两个不同扩展队列：队列1，未接受过PD-1单抗治疗的患者；队列2，既往接受过PD-1单抗治疗的患者。安全性导入期主要目的是评估艾伏尼布联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗治疗的安全性和耐受性，并确定推荐的联合剂量(RCD)。该阶段将纳入6~12例可评估剂量限制性毒性（DLT）患者。入组的前6例患者将接受艾伏尼布500mg（qd，po）联合伊匹木单抗 1 mg/kg静脉输注和纳武利尤单抗3mg/kg静脉输注，q3w，共4个周期，随后每4周接受纳武利尤单抗 480mg静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性（纳武利尤单抗最多治疗24个月）。研究者将在治疗前2个周期进行DLTs评估。后6例患者可能被纳入评估艾伏尼布的替代剂量（每日1次，每次250 mg）。确定RCD后，将启动两个扩展队列，以评估三联疗法在既往接受和未接受ICI治疗患者中的临床活性（图15）。

　　图15 研究设计

　　安全性导入期主要研究终点为：前两个治疗周期内的剂量限制性毒性（DLT）、不良事件（AE）、特别关注不良事件（AESl）及严重不良事件（SAE）；次要研究终点为：药物血浆浓度及药代动力学参数，以及血浆2-羟基戊二酸（2-HG）浓度。剂量扩展期主要研究终点为：RECIST v1.1评估客观缓解率（完全缓解，CR/部分缓解，PR）；次要研究终点为：AEs，AESls及SAEs。缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制（CR、PR或疾病稳定）、RECIST v1.1评估的至肿瘤缓解时间（TTR）及总生存期（OS）、血浆浓度和药代动力学参数及血浆2-HG浓度。首例患者于2023年11月入组（图16）。

　　图16 研究终点

　　专家观点

　　CCA作为罕见恶性肿瘤，临床治疗选择有限。然而，随着分子靶向治疗和免疫治疗的进展，CCA的治疗策略正在逐步拓展。特别是对于mIDH1激活突变的患者，mIDH1抑制剂艾伏尼布已经在Ⅲ期ClarIDHy试验中显示出延长PFS的潜力。ClarIDHy研究2结果显示，与安慰剂相比，艾伏尼布可显著延长IDH1突变晚期胆管癌患者的PFS（2.7 vs 1.4个月，HR=0.37，P＜0.0001）。尽管高达70%的安慰剂组患者交叉接受艾伏尼布治疗，但艾伏尼布组的OS仍在数值上优于安慰剂组（10.3 vs 7.5个月，HR=0.79，P=0.09），研究为IDH1突变患者提供了新的治疗希望。此外，艾伏尼布诱导的肿瘤免疫互作和干扰素途径激活，增强了肿瘤对免疫治疗的敏感性；临床前模型进一步提示，艾伏尼布联合抗CTLA4单抗可高效诱导肿瘤细胞死亡，并持续引起肿瘤的特异性T细胞反应，这进一步表明了联合治疗在CCA治疗中的潜力。本项Ⅰ/Ⅱ期临床研究，通过艾伏尼布联合双免疫治疗，旨在探索这联合疗法在不可切除或转移性CCA患者中的安全性、耐受性和临床活性。研究多中心、开放标签的设计有助于收集广泛的数据，而安全性导入期和扩展阶段的设置则允许研究人员逐步评估治疗方案的安全性，并在此基础上进一步探索其疗效。特别值得注意的是，该研究同时纳入了未接受及既往接受过过ICI治疗的患者，这有助于评估三联疗法在不同患者群体中的适用性和效果，有望为携带mIDH1突变的CCA患者提供更多的治疗选择，并可能为未来的个性化治疗策略提供宝贵的数据支持。

　　摘要号：4121

　　Efficacy and safety of erdafitinib in patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma and FGFR alterations：Pooled analysis of RAGNAR and LUC2001 studies.

　　厄达替尼在FGFR突变的晚期或转移性胆管癌患者中的疗效和安全性研究：RAGNAR和LUC2001研究的汇总分析。

　　研究背景

　　厄达替尼是一种口服选择性泛成纤维细胞生长因子受体（FGFR）酪氨酸激酶抑制剂，已在美国获批用于治疗合并易感FGFR3突变的、既往≥1线全身治疗期间或之后发生疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者。RAGNAR研究的初步分析表明，厄达替尼在FGFR突变或融合的实体瘤患者中具有抗肿瘤活性；LUC2001研究在胆管癌患者中的疗效先前已有报道。本次研究报告了RAGNAR和LUC2001研究中接受治疗的胆管癌患者的汇总分析。

　　研究方法

　　RAGNAR及LUC2001研究中既往接受≥1线治疗的晚期实体瘤患者。RAGNAR研究中患者已用尽标准疗法；LUC2001仅纳入中国和韩国患者。患者接受厄达替尼直至疾病进展或毒性发生。具有预先定义的FGFR突变胆管癌患者被纳入疗效和安全性分析。

　　研究结果

　　数据截止时，共有78例患者接受了厄达替尼治疗（RAGNAR: 66; LUC2001: 12）。中位随访15个月时，独立审查委员会（IRC）评估的ORR为55.1%(95% CI, 43.4-66.4)，DCR为98.7%（95% CI, 93.1-100）（图17）。

　　图17 客观缓解率数据

　　中位至缓解时间为1.7个月(1.4-2.8)；DOR、PFS及OS分别为6.9（95%CI：4.37~8.61）、8.5（95%CI：6.83~9.72）和18.1（95%CI：13.40~24.28）个月（图18）。

　　图18 DOR、PFS及OS数据

　　最常见的治疗相关不良事件（TEAE）为高磷血症（82.1%）、口腔炎（69.2%）、掌跖感觉异常（51.3%）、腹泻（50%）、口干（48.7%）。15.4%患者有严重TEAE，7.7%因TEAE停止治疗，未观察到与治疗相关的死亡（图19）。

　　图19 不良反应数据

　　专家观点

　　晚期胆管癌（CCA）患者中位生存期通常不足12个月，5年生存率最高仅10%3,4。其中，约15